Kreatin kann in Einzelfällen und praktisch nur während der im Normalfall nicht notwendigen Hochdosisphase (4 x 5 Gramm Kreatin, also insgesamt 20 Gramm Kreatin pro Tag während 7 bis 10 Tagen) zu geruchsintensiven Blähungen oder Durchfall führen. Gelegentlich reagieren gewisse Personen mit Muskelkrämpfen. Während der Hochdosisphase kann es zudem zu einer Gewichtszunahme von 1 bis 3 kg kommen, die vor allem auf Wassereinlagerung zurückzuführen ist, weil mit dem Kreatin über den Kreatintransporter gleichzeitig Natrium und Chlorid in die Zelle gelangt, was dann zu einer Wasserretention führt. Allmählich normalisiert sich die infolge osmotischer Effekte erhöhte Wasseraufnahme in den Muskeln und es findet im Verlaufe der Kreatin-Supplementierung eine effektive Zunahme von Muskelmasse statt, was mit einer Erhöhung der Muskelkraft einhergeht.

Bei der für gesunden Menschen empfohlenen Erhaltungsdosis von 2 bis 4 Gramm Kreatin pro Tag während drei Monaten, gefolgt von einer einmonatigen Pause, treten praktisch keine Nebenwirkungen auf. Ebenso geeignet (und aufgrund der längeren Wirkung auch sinnvoller) ist die dauerhafte Einnahme über einen längeren Zeitraum - ohne Pause. Allerdings ist in beiden Fällen während der Kreatineinnahme auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr von min. 1l/20kg Körpergewicht zu achten.